Das menschliche Genom ist weitaus komplexer als lange angenommen. Über 40 Prozent unserer DNA bestehen aus sogenannten Retrotransposons – mobilen DNA-Abschnitten, auch bekannt als springende Gene. Diese können ihre Position im Genom verändern, indem sie sich selbst kopieren und an einer anderen Stelle einfügen. Lange Zeit galten die meisten dieser Elemente als inaktiv oder schädlich, doch neuere Forschungen zeigen, dass sie nicht nur eine wichtige Rolle bei der Entwicklung spielen, sondern auch mit verschiedenen Krankheiten, insbesondere neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer und amyotropher Lateralsklerose (ALS), in Verbindung gebracht werden können. Retrotransposons sind Überreste von Viren, die vor Millionen von Jahren in die DNA unserer Vorfahren integriert wurden.
Obwohl viele davon inaktiv sind, kann sich ihr Verhalten bei bestimmten Bedingungen verändern. Insbesondere im Alter oder durch Fehlfunktionen bestimmter Proteine können diese Gene reaktiviert werden. Diese Aktivierung führt dazu, dass sie virale Proteine und RNA produzieren, die vom Körper als fremd erkannt werden und eine Entzündungsreaktion auslösen. Im Gehirn können solche Entzündungen Nervenzellen schädigen und somit den Verlauf neurodegenerativer Erkrankungen verschlimmern. Ein Schlüsselprotein in diesem Zusammenhang ist TDP-43, das in den Zellen normalerweise retrotransposonale Aktivitäten unterdrückt.
Studien haben gezeigt, dass TDP-43 bei Patienten mit ALS und verwandten Erkrankungen aus dem Zellkern entweicht und sich im Zytoplasma anhäuft, wodurch es seiner Aufgabe nicht mehr nachkommen kann. Diese Fehlfunktion setzt die sogenannten springenden Gene frei, die daraufhin viral wirkende Moleküle produzieren und eine toxische Entzündungsreaktion hervorrufen. Darüber hinaus führen die Retrotransposons selbst zu einer weiteren Fehlverlagerung von TDP-43, wodurch sich ein teuflischer Kreis verstärkt.Die Erkenntnisse über die Rolle von Retrotransposons bei ALS stammen aus Untersuchungen von Gewebeproben Betroffener, Tiermodellen und Zellkulturen. Besonders das Retrotransposon HERV-K wurde identifiziert, das in Gehirnen von ALS-Patienten verstärkt aktiv ist.
Experimente, in denen das Gen für HERV-K in Mäuse eingebracht wurde, zeigten deutliche neurologische Schäden und Symptome, die denen von ALS ähneln. Ähnliche Mechanismen wurden auch bei Alzheimer-Patienten beobachtet. Hier spielt ein weiteres Protein namens Tau eine entscheidende Rolle. Tau stabilisiert normalerweise die Struktur der Nervenzellen, doch bei Alzheimer wird es abnormal verändert und bildet sogenannte Tau-Fibrillen, die die Funktion der Nervenzellen beeinträchtigen. Neuere Studien belegen, dass diese Tau-Pathologie die Kontrolle über retrotransposonale DNA in den Zellen stört.
Die Strukturveränderungen, die durch die Fehlfunktion von Tau ausgelöst werden, beeinflussen die Chromosomenstruktur und lockern die früher dichten Bereiche auf, in denen Retrotransposons verborgen sind. Dadurch können sich diese Gene plötzlich „freispringen“ und beginnen, sich in neue Bereiche des Genoms einzufügen. Die Folge ist eine gesteigerte Produktion von viralen Molekülen, die wiederum Nervenzellen schädigen und zum Fortschreiten von Alzheimer beitragen können. Dieses Phänomen wurde in Modellorganismen wie Fruchtfliegen und Mäusen untersucht, aber auch direkt in Hirngewebe von Verstorbenen mit Alzheimer. Die aktivierten Retrotransposons sorgten dort für eine Abnahme der neuronalen Gesundheit und förderten die Neurodegeneration.
Ein besonders beunruhigender Fund war die sogenannte „Retrotransposon-Sturm“-Phase, bei der Betroffene kurz vor Ausbruch der klinischen Symptome eine starke Zunahme an Retrotransposon-Aktivität im Blut aufwiesen. Die Verbindung zwischen diesen springenden Genen und neurodegenerativen Erkrankungen hat einen neuen Therapieansatz eröffnet. Da Retrotransposons ähnliche Enzyme wie Retroviren (beispielsweise HIV) verwenden, insbesondere die reverse Transkriptase zum Kopieren ihrer RNA in DNA, drängte sich die Idee auf, antivirale Medikamente zu nutzen, die bereits gegen HIV und andere Retroviren zugelassen sind. In mehreren klinischen Studien wurden Menschen mit ALS und Alzheimer antiretrovirale Medikamente verabreicht, die reverse Transkriptase hemmen. Erste Ergebnisse zeigen, dass diese Behandlungen nicht nur sicher sind, sondern auch die Aktivität der Retrotransposons verringern und Symptome verzögern können.
So konnten beispielsweise bei einer Studie mit 40 ALS-Patienten die Blutwerte von HERV-K und anderen retroviralen Biomarkern gesenkt werden, was mit einer verlangsamten Krankheitsprogression einherging. Die Hoffnung ist groß, dass diese Medikamente als Teil eines ganzheitlichen Therapieansatzes die Entzündungsreaktion im Gehirn dämpfen und die Nervenzellen schützen können. Wissenschaftler weisen jedoch darauf hin, dass Antiretrovirale allein wahrscheinlich nicht ausreichen, da sie nicht alle schädlichen Faktoren der Retrotransposons adressieren können. Die Forschung sucht deshalb auch nach weiteren Molekülen und Strategien, um die genomische Stabilität zu erhalten und das Entstehen von Entzündungen im Gehirn zu verhindern. Parallel zu diesen Entwicklungen untersucht die Wissenschaft, ob ähnliche Mechanismen auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson, Multipler Sklerose oder Frontotemporaler Demenz (FTD) eine Rolle spielen.
Erste Hinweise deuten darauf hin, dass die Fehlfunktion von Proteinen wie Tau und TDP-43 und die damit verbundene Aktivierung von Retrotransposons auch bei diesen Krankheiten relevant ist. Die Erforschung der Rolle von jumping genes verändert das Verständnis von Alzheimer, ALS und verwandten Krankheiten grundlegend. Statt allein auf die klassischen Erklärungen von Proteinablagerungen und genetischen Mutationen zu setzen, rückt die epigenetische Regulation und die Kontrolle über retrovirale Elemente im Genom stärker in den Fokus. Diese Erkenntnisse eröffnen neue Wege, um früh in den Krankheitsverlauf einzugreifen und das Fortschreiten neurodegenerativer Erkrankungen zu verlangsamen oder gar zu verhindern. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unser Genom nicht nur ein statisches Erbe ist, sondern eine dynamische Landschaft, in der alte Virusgene zum Leben erweckt werden können – mit dramatischen Auswirkungen auf unsere Gesundheit.
Die Herausforderung besteht darin, diese springenden Gene in ihrem schädlichen Potenzial zu bändigen und ihre reaktivierten Formen zu erkennen, um neue, gezielte Therapien gegen Alzheimer, ALS und andere neurodegenerative Erkrankungen zu entwickeln. Wissenschaft und Medizin stehen an einem Wendepunkt, an dem das Verständnis der Retrotransposon-Dynamik im Gehirn das nächste große Kapitel in der Behandlung schwerer neurologischer Erkrankungen aufschlagen könnte.
