Die Huntington-Krankheit (HD) gehört zu den sogenannten Trinukleotid-Repeat-Erkrankungen, die durch eine pathologische Ausdehnung bestimmter DNA-Sequenzen im Genom verursacht werden. Im Zentrum der Krankheit steht die Expansion von CAG-Trinukleotiden im Huntingtin-Gen (HTT). Diese Erweiterungen führen zur Produktion eines toxischen Proteins mit verlängerten Polyglutamin-Ketten, das Nervenzellen schädigt und schließlich zu motorischen, kognitiven sowie psychiatrischen Symptomen führt. Der Verlauf der Krankheit ist leider bisher unheilbar, und therapeutische Ansätze konzentrieren sich vor allem auf Symptomlinderung. Doch jüngste Forschungsergebnisse eröffnen neue Wege, indem sie sich auf die molekulare Ursache — die Stabilität der Repeat-Sequenzen — fokussieren.
Ein entscheidender Faktor bei Huntington ist die somatische Instabilität der CAG-Repeat-Regionen. Das bedeutet, dass die Länge der CAG-Wiederholungen nicht nur in der Keimbahn (also beim Vererben) variiert, sondern auch im Laufe des Lebens in einzelnen Zellen, insbesondere in den betroffenen Nervenzellen, weiter expandieren kann. Dieses fortwährende Wachstum verstärkt die Erkrankung, indem es die Toxizität und den Funktionsverlust beschleunigt. Forschung zeigt, dass die Ausdehnung der Repeat-Sequenzen eine Länge-spezifische Instabilität aufweist: Je länger die ursprüngliche CAG-Strecke, desto stärker die somatische Expansion. Aktuelle Studien demonstrieren, dass die Einführung bestimmter Interruptionssequenzen in den repetitiven CAG-Abschnitten die Stabilität dieser Regionen signifikant erhöht.
Natürlich vorkommende Interruptoren wie CAA-Codons, die codon-synonym zu CAG sind und daher das Protein nicht verändern, können die Neigung zu Expansionen reduzieren und so den Ausbruch der Krankheit verzögern. In der Genetik von Huntington-Patienten wurde beobachtet, dass das Vorhandensein solcher Interruptoren den Krankheitsverlauf mildert und die somatische Instabilität hemmt. Die Technologie des Base Editings steht am Puls dieser Entwicklungen. Anders als klassische CRISPR/Cas9-Systeme, die DNA-Doppelstrangbrüche induzieren, ermöglichen Base-Editoren die direkte, gezielte Umwandlung einzelner Nukleotidbasen ohne dabei double-strand breaks zu verursachen. Insbesondere Cytosin-Base-Editoren (CBEs) und Adenin-Base-Editoren (ABEs) können gezielte Punktmutationen in DNA-Sequenzen einführen und so die Wiederholungsstrukturen am HTT-Lokus modifizieren.
Forscher konnten mithilfe dieser Base-Editing-Methoden in Zellkulturen von Huntington-Patienten fibroblastenbasierte Studien durchführen. Dabei wurde erfolgreich bewiesen, dass gezielte Umwandlungen von CAG-Codons in CAA-Codons eingeführt werden können. Diese künstlich installierten Interruptoren reduzieren nachweislich die somatische Expansion der CAG-Repeats in vitro. Vergleichsstudien zeigten, dass Zellen mit solchen Base-Editing-unterstützten Sequenzänderungen deutlich geringere Repeat-Erweiterungen aufweisen und sogar eine Neigung zu Contractions (Verkürzungen) zeigen, was den therapeutischen Ansatz nachhaltig untermauert. Nicht nur in Zellkultur, auch in Tiermodellen gelang der Nachweis der Wirksamkeit.
Speziell in Htt.Q111-Mäusen, die humane HTT-Allele mit pathologisch verlängerten CAG-Repeats tragen, führte die intracerebroventrikuläre Verabreichung von AAV9-Vektoren, welche die Base-Editoren für CAG-zu-CAA-Interruptoren tragen, zu einer signifikanten Verringerung der somatischen Expansion in kritischen Gehirnregionen wie dem Striatum und dem Kortex. Die eingeschleusten Interruptoren verhinderten nicht nur das Fortschreiten der Repeat-Verlängerung, sondern förderten sogar eine moderate Verkürzung der Repeats über Wochen und Monate. Ein wichtiger Aspekt der Forschung ist die Kontrolle der Off-Target-Effekte. Durch sogenannte CIRCLE-seq-Analysen konnten potenzielle Off-Target-Stellen im menschlichen Genom identifiziert werden.
Die überwiegende Mehrheit der potentiellen Off-Target-Regionen liegt in nicht-kodierenden Bereichen, wobei ein Großteil der durch Editing induzierten Mutationen entweder synonym oder harmlos sind. Dennoch zeigen die Studien, dass eine sorgfältige Evaluierung der Sicherheit vor klinischer Anwendung unabdingbar ist. Parallel zu Huntington wurden vergleichbare editierende Ansätze bei Friedreich-Ataxie (FRDA) erforscht, einer weiteren schweren TNR-Erkrankung. Dort liegt die Ursache in der Expansion von GAA-Repeats im FXN-Gen. Durch Adenin-Base-Editing gelang es, ähnliche Interruptoren in die GAA-Tracts einzufügen, um die somatische Instabilität zu stoppen.
Auch hier führte die Bearbeitung bei Patientenfibroblasten und Tiermodellen zu einer Stabilisierung der Repeat-Länge und einer Erhöhung der Frataxin-Expression. Die therapeutische Bedeutung dieser Forschung kann nicht überschätzt werden. Bislang gibt es keine zugelassene Behandlung, die die Ursache der Huntington-Krankheit adressiert. Die Verhinderung oder Reduktion der somatischen Expansion durch präzise Base-Editing stellt eine neue Klasse von Therapieansätzen vor, die früh im Krankheitsverlauf ansetzen kann. Dies könnte nicht nur die Expression toxischer Polyglutaminproteine mindern, sondern auch das Ausbruchsalter verzögern und das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen.
Die Anwendung von AAV9-Vektoren zur Verteilung der Base-Editoren in zentralen Nervensystem-Strukturen zeigt zudem, dass diese Medikamente potenziell direkt im Gehirn wirksam sind. Natürlich sind noch viele Fragen zur Sicherheit, Langzeitwirkung und Effektivität in menschlichen Patienten offen und werden aktuell erprobt. Weitere Studien, insbesondere in Modellen mit besserer Nachbildung der klinischen Phänotypen, sind essenziell. Neben der Effektivität stellt die Spezifität eine zentrale Herausforderung dar. Die Forschung stellt klar, dass gezielte Interruptoren in den CAG- und GAA-Repeat-Regionen nicht nur für Huntington und Friedreich-Ataxie, sondern möglicherweise auch für verwandte TNR-Erkrankungen eine tragfähige Grundlage für Therapien schaffen.
Die Möglichkeit, auch heterogene oder gemischte Repeat-Regionen zu bearbeiten, könnte die Präzision und den Nutzen der Verfahren weiter erhöhen. Zusammenfassend zeigt die Basis-Editierung ein großes Potenzial, somatische Expansions von Trinukleotid-Repeats in Erkrankungen wie Huntington zu reduzieren. Die gezielte Einführung von Nicht-Repetitionsunterbrechungen stabilisiert die krankheitsverursachenden DNA-Sequenzen und kann die genetische Dynamik zugunsten eines milderen Verlaufs verschieben. Startende klinische Anwendungen dieses Ansatzes könnten zukünftig das Krankheitsbild von Millionen Patienten weltweit positiv beeinflussen und stellen eine Revolution in der Behandlung neurodegenerativer und genetischer Erkrankungen dar.
